Artículos Araña de rincón: Investigadora chilena a las puertas de un antídoto

Araña de rincón: Investigadora chilena a las puertas de un antídoto © Jonathan Coddington
Tan pequeña como temida es la conocida araña de los rincones, la especie más venenosa de su género y que está presente en casi todo el territorio nacional, desde la I y hasta la X Región. Una de sus mordeduras puede ser mortal. De allí el valor que adquiere el Proyecto Fondecyt liderado por la bioquímica chilena, Amalia Sapag, que avanza en el descubrimiento de un antídoto.

 

Loxosceles latea, nombre científico del arácnido, habita en más del 40% de las viviendas urbanas de la zona central y en un 30% de los hogares rurales. Durante la noche abandona su tela en busca de alimento y, al ser sorprendida por la luz natural o artificial, se refugia en el primer lugar oscuro que encuentra, por lo general prendas de vestir, cuadros colgados en la pared o en las camas. Es tímida y solitaria, pero no agresiva. Generalmente la mordedura se produce accidentalmente cuando la araña es presionada contra la piel de la víctima.

Octubre de 2014

 

El envenenamiento causado por la mordedura de estas arañas se llama loxoscelismo y se caracteriza por lesiones muy severas de la piel en el lugar de la mordida (loxoscelismo cutáneo) las que a veces, pueden ir acompañadas de reacciones sistémicas (loxoscelismo viscerocutaneo) e incluso la muerte. El daño se produce en cuestión de horas, mientras que la recuperación es muy lenta. Puede tardar incluso meses y requerir cirugía reparadora.

Amalia Sapag Muñoz de la Peña, Bioquímica de la U. De Chile y Doctora en Química de la Universidad Johns Hopkins, lidera desde 2010 el proyecto Fondecyt: “Aptámeros de RNA contra la toxina principal del veneno de araña de rincón: terapia génica y diagnóstico molecular”, que ha obtenido esperanzadores resultados.

 

¿Qué contiene el veneno de Loxosceles laeta?

Es una mezcla de componentes entre los que destaca la esfingomielinasa D, una proteína con actividad enzimática presente en diversas variantes en el veneno y que es la responsable de sus principales efectos tóxicos. Un agente capaz de unirse a las esfingomielinasas del veneno podría ser la base de un método de diagnóstico y, si ese agente fuera capaz de neutralizar la actividad bioquímica de las esfingomielinasas, podría ser también la base de un antídoto.

No hay métodos que permitan diagnosticar el agente causante de la lesión tempranamente cuando no se ha logrado capturar la araña y tampoco existen tratamientos específicos. En la actualidad sólo se dispone de medidas paliativas que incluyen el uso de antisueros de caballo, cuya eficacia terapéutica no ha sido demostrada y puede producir reacciones adversas.

¿Cuál es el avance de la terapia génica para el envenenamiento por mordedura de araña de rincón?

El avance es pequeño pero muy significativo: hemos obtenido moléculas de material genético llamadas aptámeros que son capaces de inhibir parcialmente (hasta 26%) a la toxina principal del veneno de la araña de rincón, lo cual demuestra que la estrategia que hemos diseñado para obtenerla es acertada y que hemos sido capaces de implementarla en el laboratorio. Actualmente estamos afinando la metodología emplazada con miras a obtener aptámeros más potentes que constituyan mejores candidatos para emprender las etapas que siguen, que son su caracterización y luego su desarrollo como medicamentos biotecnológicos. En suma, sabemos dibujar y tenemos bocetos preliminares; falta obtener un dibujo refinado y, cuando lo tengamos, hay que pintarlo.

¿Qué son los aptámeros?

Son moléculas sintéticas que se unen muy fuertemente y específicamente a otra molécula, es decir, hacen lo mismo que un anticuerpo, pero con una molécula mucho más pequeña, que tiene una constitución química diferente, es un material genético de RNA o DNA. Un anticuerpo es una molécula grande, delicada; la tiene que producir una célula, no se puede sintetizar químicamente por lo tanto es más cara y más difícil de manipular.

¿Cuáles han sido los principales hallazgos de la investigación?

En este trabajo se buscaron aptámeros, meléculas aptas para una función determinada, hechas de un material genético llamado RNA. Las moléculas de RNA son cadenas lineales constituidas por sólo cuatro eslabones diferentes llamados nucleótidos (A, C, G, U) ordenados en una secuencia particular. Los aptámeros de RNA capaces de unirse a las esfingomielinasas del veneno de la araña de rincón y capaces de inhibirlas pueden constituir el punto de partida para desarrollar un método de detección temprana y una terapia génica para el loxoscelismo.

Partiendo de un universo muy grande de moléculas de RNA de secuencia al azar (10 billones de secuencias distintas), se usaron dos variantes de las esfingomielinasas de Loxosceles laeta para extraer o seleccionar de esa mezcla solamente los RNAs que eran capaces de unirse a una u otra variante. Se hicieron varias copias de las moléculas de RNA seleccionadas (se multiplicaron muchas veces) para hacerlas competir entre ellas y obtener las que se unían mejor. Tras doce rondas sucesivas de competencia (selección y multiplicación), se obtuvo un conjunto pequeño de moléculas capaces de unirse eficientemente a las toxinas. Se dilucidó la identidad de estos RNAs, descifrando la secuencia de sus nucleótidos, y se ensayó la capacidad de 55 de ellos de neutralizar o inhibir la actividad enzimática de las esfingomielinasas. Se encontraron 6 aptámeros de RNA que, además de unirse a las toxinas, pueden disminuir hasta en 26% su actividad enzimática, lo cual demuestra que esta estrategia permite obtener moléculas promisorias para desarrollar un método bioquímico que permita hacer un diagnóstico oportuno y medicamentos génicos específicos y seguros para tratar el envenenamiento por la mordida de la araña de rincón.

¿En cuánto tiempo podría estar a la venta un nuevo antídoto?

No se puede aventurar cuándo se tendrá un medicamento. Primero hay que tener una molécula líder, un candidato suficientemente promisorio que justifique el trabajo y el gasto de la etapa de desarrollo como fármaco. Dado el conocimiento y la experiencia que hemos demostrado tener, es razonable pensar que dentro de los próximos cinco años tendremos moléculas líderes parcialmente caracterizadas; hemos presentado una propuesta de trabajo a FONDECYT para postular al financiamiento que nos permita continuar investigando y alcanzar esa meta. La etapa de desarrollo farmacéutico viene después. En este momento no es responsable hacer proyecciones de tiempo.

¿Por qué se interesó por este tema?

araña de rinconEl RNA me ha fascinado desde que realicé mi tesis doctoral en Estados Unidos estudiando la interacción entre un RNA y una proteína. Trabajo como académica en la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile hace 17 años, haciendo investigación y docencia en terapia génica y, por lo tanto, conozco desde el hacer y el enseñar que el RNA ocupa un lugar estelar en el desarrollo de fármacos de material genético. Los aptámeros, en particular, son muy versátiles y han adquirido una notoriedad explosiva en el último tiempo. Son capaces de hacer, entre otras cosas, lo que hacen los anticuerpos, es decir, unirse de manera muy específica y muy fuerte a otras moléculas. Los anticuerpos son los fármacos biológicos de mayor representación actual en la industria farmacéutica, lo cual refleja su valor terapéutico. Los aptámeros de material genético tienen muchas ventajas sobre los anticuerpos (que son proteínas) de modo que son una alternativa muy atractiva para reemplazar a los anticuerpos terapéuticos existentes y para desarrollar nuevos fármacos.

Cuando concebí esta temática de investigación se había identificado la esfingomielinasa D como toxina principal del veneno de la araña de rincón al demostrarse que es capaz de producir por sí sola el daño generado por el veneno completo, lo cual la establece como excelente blanco para buscar un medicamento. Por otra parte, había investigadores en Chile y otros países dedicados a obtener anticuerpos contra esta toxina, pero nadie en el mundo había abordado la búsqueda de aptámeros de material genético con miras a obtener un tratamiento farmacológico y un método de diagnóstico molecular del loxoscelismo. La araña de rincón chilena, la Loxosceles laeta, es la más venenosa de las arañas de este grupo y las investigaciones de científicos de otros países indican que un anticuerpo capaz de neutralizar las toxinas de otras especies del género Loxosceles no es capaz de neutralizar eficientemente las toxinas de la Loxosceles laeta, aunque sean parecidas. Todo ello me llevó a pensar que valdría la pena intentar obtener un antídoto específico para el veneno de la araña chilena, la Loxosceles laeta, pensando también en obtener eventualmente un panantídoto, es decir, un aptámero que sea capaz de neutralizar las toxinas de varias especies de arañas Loxosceles. Visualicé una posibilidad real de amalgamar mis conocimientos y los recursos disponibles para encontrar una solución a este problema de salud.

Tratamiento actual: ¿Cuál es el escenario hoy, sigue tratándose con suero y corticoides?

La Guía Clínica para el manejo y tratamiento de mordeduras de araña de rincón del Ministerio de Salud disponible en internet indica los pasos a seguir. Los fármacos utilizados son sólo paliativos, buscan aliviar la sintomatología pero no impiden la acción del veneno, es decir, no son específicos. En general, se recomienda aplicar frío, analgésicos para el dolor, antihistamínicos para el prurito, antibióticos como prevención, y dapsona para impedir la migración de ciertas células al lugar de la lesión y disminuir la severidad del cuadro. En los casos de loxoscelismo visceral o viscero‐cutáneo, se recomienda el uso de antihistamínicos y esteroides y se especifica respecto al uso del suero que su eficacia aún no ha sido demostrada. En suma, actualmente no hay ningún medicamento que sea a la vez específico y seguro para tratar el envenenamiento producido por la araña de rincón.

 
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